多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳线癌上皮细胞中的 B7-H4 驱动癌肿近展

写作者建设一堆种原位乳线癌症核系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 細胞系核疫苗接种到野生穿山甲型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 缺点有效能够抑制性了免疫抗体力功用很正常的小鼠的肺部肿癌的生长（图1 a-b），与 WT 肺部肿癌比起来，在 B7-H4-KO 肺部肿癌中查重到多的肺部肿癌侵润性 CD8+ T 細胞系核，TNF-α 引起新增（图1c）；除外，B7-H4-KO 肺部肿癌团体中含多的干細胞系核样 TCF-1+CD8+T 細胞系核和较少的耗竭 TOX+CD8+ T 細胞系核（图 1 d-g）。一些数据库取决于内源性 B7-H4 在小鼠乳线癌中拥有免疫抗体力能够抑制性功用。

图1 乳房增生癌恶性肿瘤细胞中的 B7-H4 推进恶性肿瘤突破（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可必免其溶酶体化学降解

PTM 自动调节淀粉酶质不稳性和亚生殖组织手机定位。根据临床药理学阻挡人乳线 MDA-MB-468 癌生殖组织中各不相同分类的 PTM 开始了建立，遇到棕榈酰化就能够抑药物药品 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）差异性有效降低了 B7-H4 淀粉酶标准（图2a）。与之相左的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的就能够抑药物药品），可增强B7-H4 淀粉酶的多（图2 b-f）。以至于，棕榈酰化就能够不稳多种类小鼠人与人乳线癌生殖组织中的 B7-H4 淀粉酶表达方法。另，根据增长溶酶体就能够抑药物药品或溶酶体助消化酶就能够抑药物药品，可弥补2-BP产生的B7-H4化学生物降解（图2 k-m），阐明B7-H4 根据棕榈酰化不被受到溶酶体介导的化学生物降解。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可以防其溶酶体光降解（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 崔化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，妨碍恶性肿瘤免疫细胞

利用质谱 （MS） 检侧 B7-H4 的棕榈酰化，出现 棕榈酰基属于 Cys130 残基上，位点突然变化（C130A）更为明显减轻了其棕榈酰化水准（图3a）。与WT相比之下，C130A B7-H4不会受2-BP进而引发的蛋白质含量质挥发，说C130 的棕榈酰化针对于维系 B7-H4 安稳性至关核心（图3 b-c）。 进一个步骤借助mRNA表述、海洋生物素交换法（ABE）、免疫性共沉淀自己（CO-IP）、过表述或shRNA敲低等的方式（图3 d-i），确保ZDHHC3是 B7-H4 的一般棕榈酰基移动酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠恶性肺部肿癌三维模型中，恶性肺部肿癌生長亦降低（图3 j-k），恶性肺部肿癌浸润性性 CD8+ T 細胞的數量和百分率都有所为提升，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 細胞品质新增，或是 TCF-1+TOX-CD8+ 干細胞样 T 細胞的提升（图3 l-q），表示 ZDHHC3 不稳定性 B7-H4 并介导 T 細胞促使，所以兼容恶性肺部肿癌进度。

图3 ZDHHC3 崔化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，以此有损良性肿瘤免役

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

经典文章总结

PTM 会致使血清质的特征，使给定血清质就能够对血神经元确定义处理和外源很多种多样开始功能模块自我调节。棕榈酰化在很多种小鼠两个人乳腺癌癌血神经元中是一个种奇特的 PTM，可加强组织领导血清的比较安全性处理。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并屏蔽其在溶酶体的溶解，此体系提高不同靶点对策：首种是靶点肉瘤 ZDHHC3 以解决 B7-H4 棕榈酰化，最终得以破碎 B7-H4 血清的比较安全性处理；第一种选取是靶点溶酶体，致使 B7-H4 溶解t加速，最终得以控制 B7-H4 表达出来肉瘤的爱美者。

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参考使用专著：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.